徐华强/尹万超揭示Omicron变异株传播迅速和免疫逃逸的分子机制

由于新冠病毒遗传载体是RNA，突变频率高，已出现多种 “令人担忧的变异毒株”，不断给全球疫情防控带来新的挑战。特别是最新出现的Omicron变异株，正在全球肆虐，引起了新一轮感染高峰。与近2年发现的多种变异毒株不同，新冠病毒Omicron变异株突变位点数量多，在病毒刺突蛋白突变就多达37处。目前，有关这些突变如何影响Omicron变异株的感染性以及导致免疫逃逸机制都不清楚。而近期的研究显示，目前多种针对新冠病毒的中和抗体对Omicron变异株无效或效力显著降低。因此，深入理解Omicron变异株的传播和感染的分子机制，并开发针对Omicron变异株的特异性治疗抗体迫在眉睫。

图1 Omicron突变株新冠病毒刺突蛋白结合受体ACE2的结构。A展示Omicron突变株刺突蛋白结合ACE2结构的整体构象，B为RBD-RBD二聚体，以及RBD结合ACE2的相互作用界面，C为刺突蛋白的热稳定分析实验。

动图1 Omicron突变株新冠病毒刺突蛋白结合受体ACE2的结构

面对严峻的疫情防控形势，中科院上海药物研究所徐华强和尹万超团队紧急攻关，迅速解析Omicron变异株刺突蛋白以及结合人源受体ACE2的高分辨率冷冻电镜结构（图1A和1B）。生化水平实验显示，Omicron变异株刺突蛋白结合其受体ACE2相比于野生型有显著的增强，提高近10倍；从解析的结构可以观察到Omicron变异株刺突蛋白三聚体内相邻RBD特异的相互作用，形成的RBD二聚体（图1B），可以稳定Omicron变异株的刺突蛋白特定的RBD处于开放的状态；热动力学实验显示，Omicron变异株的RBD高度灵活，且不稳定，其热溶解温度降低了超过5 °C（图1C），使得刺突蛋白更容易从闭合构象向开放构象转换。Omicron变异株刺突蛋白RBD的相互作用及不稳定性，促进Omicron变异株刺突蛋白与ACE2的相互作用，从原子水平解释了Omicron变异株传染性增强的潜在机制。

同时，该研究团队解析的结构显示Omicron变异株刺突蛋白的大部分突变位点位于蛋白表面，包括多个抗原表位，这从结构上解释了Omicron变异株可以抵抗大部分中和抗体的分子机制。

图2  Omicron变异株新冠病毒刺突蛋白结合抗体JMB2002的结构。A展示JMB2002抗体结合Omicron变异株刺突蛋白的整体结构，B为结合JMB2002抗体的结构中Omicron变异株刺突蛋白的构象，C为与JMB2002抗体结合的两个RBD的结构比较，D为JMB2002抗体结合Omicron变异株刺突蛋白的结构中RBD-RBD的二聚体，E展示了结合的JMB2002抗体阻碍受体ACE2的识别，F为抗新冠病毒中和抗体的分类，JMB2002抗体为新型抗体，被归为第五类。

动图2  Omicron变异株新冠病毒刺突蛋白结合抗体JMB2002的结构

在合作单位的支持下中科院上海药物所徐华强和尹万超团队进一步解析了Omicron变异株刺突蛋白与特异性治疗抗体JMB2002的结构（图2A-C）。该抗体已完成了一期临床试验，具有较强的治疗效果和较高的安全性。

生化水平结合实验显示，该抗体对Omicron变异株刺突蛋白的结合力是对野生型的4倍，展示出抑制Omicron变异株的潜力。从解析的复合物结构中，研究团队发现Omicron变异株刺突蛋白三聚体内相邻RBD同样存在特异的相互作用并形成稳定的RBD二聚体（图2D），这显示RBD二聚体是Omicron变异株刺突蛋白一个特有的结构特征，在其功能发挥中起到重要作用；结构比较显示，结合的JMB2002抗体阻碍受体ACE2的识别（图2E），同时，JMB2002抗体片段以一种新的构象结合在RBD的受体结合基序的背部，是一种新型作用机制的抗体（图2F）。

上海药物所尹万超研究员、徐有伟博士、徐沛雨博士和博士后吴灿荣等为该研究的共同第一作者。上海药物所徐华强研究员和尹万超研究员等为该研究的共同通讯作者。